En el año 1865 médico y fisiólogo, creador de la escuela francesa de la fisiología experimental, compilo y publico su “An Introduction to the Study of Experimental Medicine” recogiendo sus trabajos sobre décadas de investigación acerca de la regulación de las condiciones en las cuales funciona el cuerpo humano (1). El cuerpo humano y el de otros seres vivos complejos es capaz de adaptarse al medio ambiente y las condiciones físico químicas en el cual se encuentra, modificando el funcionamiento de los distintos sistemas corporales: los grandes vertebrados son capaces de mantener sus condiciones internas incluso cuando las condiciones externas podrían modificarlas (2). De sus postulados dos conceptos son de alta relevancia, por una parte, el concepto de regulación y por el otro el de armonía para el funcionamiento. Sin duda estas ideas sentaron las bases para el entendimiento del funcionamiento del cuerpo.
Entre los años 1920 y 1930, Walter Cannon, renombrado fisiólogo, publico sus trabajos sobre el funcionamiento del cuerpo, acuñando el término de homeostasis, es decir, la capacidad de los organismos para mantener una condición interna a pesar de los cambios que ocurran en el ambiente externo (3,4). Sus aportes permitieron el entendimiento de ciertas condiciones en las cuales el microambiente celular se regula para lograr su funcionamiento óptimo: temperatura, concentraciones de iones, presión osmótica y nutrientes (5).
A pesar de ello, sólo hasta la década de los 60´s con la publicación del trabajo de Arthur Guyton, muchos profesionales en todo el mundo entendieron la homeostasis como un proceso activo del cuerpo y las implicaciones en el contexto de la salud y la enfermedad (6).
Homeostasis, salud y enfermedad
La homeostasis es por definición el conjunto de procesos corporales mediante los cuales se mantiene el equilibrio a pesar de los cambios que ocurran (7). Son varias las características de la homeostasis:
Dentro de la regulación de la homeostasis son trascendentales los mecanismos de retroalimentación positiva, negativa y anteroalimentación. Todas las funciones del cuerpo, sistémicas y celulares, poseen este tipo de regulación, por supuesto, se trata de mecanismos complejos (8). Si bien en principio el análisis de los procesos de la homeostasis se realizaron desde un punto de vista anatómico, cada vez se comprenden mejor los mecanismos moleculares y genéticos que se encuentran detrás de las regulación de estos (9).
Son muchas y diversas las enfermedades que ocurren como consecuencia de la alteración de los mecanismos homeostáticos del cuerpo, uno de los más estudiados es la homeostasis de los macrófagos. La alteración de la homeostasis en estas células bien sea por efecto de la edad, por alteraciones epigenéticas o por otros agentes modificadores de la expresión genética esta relacionado con la aparición de la osteoporosis, fibrosis hepática e hígado graso, aterosclerosis, obesidad, artritis y cáncer (10).
Alostasis y sobrecarga adaptativa
Hacia los años 1930 se produjeron por primera vez las descripciones de lo que ocurre en el cuerpo en situaciones extremas: se trata de la primera respuesta del síndrome de estrés o síndrome de adaptación general, es decir, todas aquellas manifestaciones clínicas derivadas del intento de adaptación a los cambios (11,12).
Más recientemente, Peter Sterling y Bruce McEwen, introducen un nuevo concepto, diametralmente diferente del de la homeostasis, la alostasis. La alostasis es la estabilidad a través del cambio, es decir, el objetivo de la regulación no es mantener la constancia sino alcanzar la adaptación manteniendo la aptitud física (13). Los cambios de las condiciones medioambientales y de funcionamiento de un organismo obligan al cuerpo a realizar modificaciones en su funcionamiento para ser eficientes, minimizar el error y minimizar sus costo, es decir, desde esta perspectiva los valores “anormales” en un parámetro fisiológico son una señal de la búsqueda de adaptación a nueva condición (14).
Así las cosas, pueden diferenciarse claramente dos tipos de sistemas, aquellos vitales que no tienen un alto margen de variación (como el pH y la osmolaridad) y los alostáticos que tienen un gran margen de variación y contribuyen a mantener la homeostasis mediante el cambio de sus propios parámetros (15–17). Los mejores ejemplos de sistemas activados mediante la alostasis son el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y el sistema nervioso autónomo (18).
Como cualquier sistema corporal estos mecanismos de adaptación pueden saturarse, o su activación continua podría producir efectos sobre los órganos y células. La alteración, desgaste y deterioro que ocurre como consecuencia de la respuesta adaptativa continua es conocida como sobrecarga alostática o sobrecarga adaptativa (19).
No existe una definición de sobrecarga adaptativa definida mediante criterios estandarizados. Sin embargo existen criterios clínicos y paraclínicos que pueden asumirse como marcadores de sobrecarga adaptativa (20):
Los mecanismos mediante los cuales la necesidad de lograr la adaptación produce enfermedad son múltiples y comenzaron recientemente a ser comprendidos:
- Elevación crónica de los niveles de cortisol (21)
- Alteración de la función mitocondrial (22)
- Pérdida de la regulación de los mecanismos epigenéticos (23)
- Estrés oxidativo (24)
- Anormalidad en la expresión genética (25)
- Acortamiento de los telómeros/incremento de la actividad de la telomerasa (26)
Todos estos mecanismos, por supuesto, se traducen en la alteración funcional de diferentes estructuras, una de las más importantes el sistema nervioso central. La modificación de las estructuras corticales, alteración de liberación hormonal y la ruptura de la comunicación con el sistema inmunológica son los eventos iniciales que conducen al deterioro progresivo de la función celular (28).
Un buen ejemplo de cómo la sobrecarga adaptativa produce enfermedad es la fibromialgia (29). La hiperreactividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal es en buena medida responsable de las alteraciones funcionales de la enfermedad, así como de las manifestaciones sintomáticas de la enfermedad. La sobrecarga adaptativa ha mostrado también estar relacionada con el desarrollo de enfermedades psiquiátricas del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad (30). En estos casos los mediadores de la respuesta de adaptación producen anomalías en la liberación de la serotonina, dopamina y noradrenalina en las áreas corticales que se encargan de la regulación del estado de ánimo.
La homeostasis y alostasis como objetivos terapéuticos de la apiterapia
Es evidente que la ausencia de homeostasis produce enfermedad y que la respuesta alostática sostenida en el tiempo produce sobrecarga que también esta relacionada con la enfermedad. Esta última, particularmente, es importante en las enfermedades crónicas y degenerativas. Probablemente muchos de las personas que padecen una de estas enfermedades (como la artrosis, artritis y el cáncer) tienen como parte de su proceso fisiopatológico la sobrecarga adaptativa y alteración de la homeostasis en los tejidos enfermos. La apiterapia ejerce acciones moduladoras de los eventos relacionados con la alteración de la homeostasis y la sobrecarga adaptativa:
Efectos de la elevación crónica del cortisol. Los principales efectos de la elevación del cortisol se dan principalmente en el sistema nervioso central donde se altera la neurogénesis y plasticidad sináptica. La jalea real y miel de abejas poseen efectos favorables que protegen las neuronas de la muerte prematura e inducen la neurogénesis (31–34). Adicionalmente la jalea real ha mostrado disminuir los niveles de cortisol en modelos animales de estrés crónico (33).
Alteración de la función mitocondrial. El veneno de abejas es uno de los productos de la colmena que protege la función mitocondrial, particularmente cuando esta se altera como consecuencia de la acción del factor de crecimiento transformante beta; bloquea el daño del ADN mitocondrial y la inducción de la vía de las caspasas (35). La miel de abejas evita la activación de la vía de las caspasas y la disfunción mitocondrial inducida por especies de oxígeno reactivo previniendo el daño del ADN (36). Ante un ambiente de hiper activación de la mitocondria, como ocurre en el entrenamiento físico, la jalea real facilita la adaptación de la mitocondria al incremento de su función mediante la inducción de la biogénesis mitocondrial (37).
Pérdida de la regulación de los mecanismos epigenéticos. La metilación del ADN es uno de los mecanismos epigenéticos envueltos en el desarrollo de enfermedades crónicas y degenerativas. El veneno de abejas tiene la capacidad de producir la desmetilación de regiones promotoras de la expresión de genes relacionados con la supervivencia celular (38). El propóleo por su parte previene la metilación del ADN (39).
Estrés oxidativo. La jalea real, propóleo, miel y polen de abejas poseen la capacidad de secuestrar especies de oxígeno reactivo y prevenir el daño de las células y tejidos inducido por el estrés oxidativo (40–44).
Anormalidad en la expresión genética. El veneno de abejas, propóleos y jalea real modulan la expresión genética mediante efectos sobre el factor nuclear kappa-beta (45–48). La activación de este factor nuclear es un evento fisiopatológico en todas las enfermedades crónicas y degenerativas y su actividad alterada conduce a la modificación en la expresión de genes relacionados con la supervivencia celular, inflamación y producción de proteinas estructurales (49,50).
Acortamiento de los telómeros/incremento de la actividad de la telomerasa. El consumo regular de productos de la colmena como la miel, polen y propóleo reduce la velocidad con la cual se produce el acortamiento de los telómeros, indicador de envejecimiento celular (50).
Puede apreciarse entonces que los productos de la colmena producen impacto sobre los diferentes mecanismos implicados en la aparición de enfermedades derivadas de la alteración de la homeostasis y la sobrecarga adaptativa. No debe olvidarse impactar sobre ellos en la terapéutica de las enfermedades, especialmente aquellas crónicas y degenerativas.
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